Friedreich ataksi Nikotinamid: yararlı ya da değil?
Friedreich ataksisi otozomal resesif nörodejeneratif bir hastalık olup frataxin genindeki mutasyon sonucu oluşur .
İlerleyici ataksi , kardiyomyopati , skolyozis ve bazı başka klinik durumların ortaya çıkmasına yol açar .
Çoğu hastada FXN genindeki ilk intronda GAA tekrarlarının artması sonucu frataxin proteininin konsantrasyonu azalır ve ilerleyici mitokondriyal disfonksyon oluşur .
GAA tekrarları heterokromatin formasyonu ile gen susturulmasına ve FXN mRNA sının azalmış transkripsyonuna neden olur .
mRNA nın kodlayuan kısmı ve proteinin aminoasit düzenlenmesi normaldir ama üretilen protein miktarı düşmüştür sonuç olarak bu çeşit epigenetik değişikliklerin geri döndürülmesi Friedreich ataksisinin tedavisinde potansiyel bir başlangıç noktasıdır .
Histon deasetilaz inhibitörlerinin hücre kültüründe ve hayvan deneylerinde frataxin konsantrasyonunu arttırdığı görülmüştür.
The Lancet te yayınlanan doz ölçüm çalışmasının raporunda Vincenzo Libri ve çalışma arkadaşları periferik kan mononükleer kan hücrelerinde FXN mRNA sı ekspresyonunun ve frataxin protein konsantrasyonun nikotinamid uygunlanması sonucu arttığı gözlenmiştir .
10 yetişkin Friedreich ataksili hastaya ilk adımda tek doz sonrasında 2-8 g oral nikotinamid 5 gün boyunca bundan da sonra 8 hafta boyunca uygulanmıştır .
İlk fazda tek doz 8 g nikotinamid uygulamasının periferik kan mononükleer hücrelerinde frataxin konsantrasyonlarını arttırdığı ve bunun dozla beraber arttığı saptanmıştır .
İkinci ve üçüncü faz larda sürekli günlük 3,5-6 gr nikotinamid uygulanmasının sürekli ve kayda değer bir biçimde frataxin ekspresyon artışına neden olduğu görülmüştür . bu durum kromatin yapıdaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir .
Araştırmacılar nörolojik işlevlerde bir artış rapor etmemiştir .
Bu sonuçlar bizi birkaç nedenle ilgilendiriyor .
Nikotinamid in birden fazla etki mekanizması olmasının mümkün olmasıyla birlikte bu bilgiler nikotinamid ve HDAC inhibitörlerinin model sistemler üzerinde gösterdiği etkiye uygun görünüyor .
Bu bilgiler ve model sistemler üzerindeki bilgilerin ikiside frataxin konsantrasyonunun birkaç saat içinde 1.5 2 kat indüklendiğini gösteriyor (3,8-7,5 g nikotinamid dozu için) .
Libri ve projenin diğer araştırmacıların bulguları Friedreich ataksisinde epigenetik mekanizmaların model sistemlerde görüldüğü gibi var olduğunu ve bu sistemlerin manüpile edilerek terapötik amaçla kullanılabileceğini gösteriyor .
FXN mRNA ekspresyonu çok fazla olmamakla beraber belli bir klinik semptom alanındaki (hastalığın şiddeti ve frataxin ekspresyonuna bağlı olarak) iyileşmeyi sağlıyabilir.
Bu yüzden nikotinamid uygulanması tahmin edilen frataxin mRNA ve protein artışı eğer ilaç doğru zamanda doğru zaman aralığında ve uygun dokulara uygulanırsa klinik olarak anlamlı olur .
Bunlara rağmen Friedreich ataksisinde nikotinamid in etkileri konusundaki araştırmalar tamamlanmış durumda değil .
Frataxin konsantrasyonunki az bir artışın bile klinik olarak anlamlı olmasına rağmen bu artışın ne kadar süre olacağı konusunda bir bilgi bulunmamakta .
Libri ve iş arkadaşlarının araştırmasında biyolojik etki 2 ay sürdü ki bu süre Friedreich ataksili bir hastanın yaşamında kısa bir süre .
Ayrıca bu araştırmada frataxin in etkileri araştırmacılar tarafından periferik kan mononükleer hücrelerinde incelendi ki bu hücreler friedreich ataksisinde fonksiyonel olarak etkilenmiyor .
Nikotinamidin kan beyin bariyerini geçtiğini bilmemize rağmen libri ve iş arkadaşlarının araştırması nikotinamidin sinir sistemi ve diğer etkilenen sistemler üzerindeki artışının frataxin konsantrasyonunu arttırması üzerindeki etkisi üzerine eğilmiyor .
İlaç konsantrasyonları ve biyolojik etkilerin hastalıktan etkilenen dorsal kök gangliyonları ve kalp gibi organlar üzerindeki etkileşimlerini bilmek faydalı olabilirdi .
Son olarak frataxin konsantrasyonunun artışının klinik olarak etkili olabilmesi için sinir sisteminin frataxin artışına duyarlı olması gerekmekte.
Çalışmada ataksi üzerine etkiler incelenmemiş ki bu durum hastaların bu ilaca tepki vermemesinden mi yoksa çalışmanın süresinin kısa olmasından mı kaynaklanıyor kesin bir bilgi yok .
Bu sorunun cevabı için daha uzun araştırmalar gerekiyor .
Nikotinamid uygulamasının önerilen günlük B3 vitamini miktarından çok daha yüksek olmasına rağmen ilaç iyi tolore ediliyor ve orta dereceli yan etkiler yaşanıyor.
Bu etkiler mide bulantısı (faz 2 ve faz 3 te %100 oranında) ve kusma (%50 oranında) .
Bu yan etkiler uzun süreli tedavi için engel teşkil edebilir .
Bu yüzden geniş açıdan bakıldığında FXN ekspresyonu ve frataxin konsantrasyonunun az miktarda artması , klinik etkilerin net olarak gösterilmemesi ve uzun dönem kullanımdaki yan etkilerin bilinmemesi nedeniyle randomize kontrollü klinik çalışmalarla uzun dönem uygulamalar yaparak nikotinamidin klinik olarak Friedreich ataksisine etkili olup olmadığının araştırılması gerekli.
Freidreich ataksisi için geliştirme aşamasında olan diğer hedefli ilaçların aksine nikotinamid kolay bulunuyor ve bu konu ile ilgili insanlar bu ilacı tedavi olarak başlamaya meyilli olabilir . Libri ve iş arkadaşlarının çalışmasından alınan bilgiler Friedreich ataksisinde potansiyel olarak epigenetik bazlı tedavilerin yapılabileceğini göstersede bu çeşit yaklaşımlar henüz çok yaygın değil .
9 August 2014
Friedreich ataksisi otozomal resesif nörodejeneratif bir hastalık olup frataxin genindeki mutasyon sonucu oluşur .
İlerleyici ataksi , kardiyomyopati , skolyozis ve bazı başka klinik durumların ortaya çıkmasına yol açar .
Çoğu hastada FXN genindeki ilk intronda GAA tekrarlarının artması sonucu frataxin proteininin konsantrasyonu azalır ve ilerleyici mitokondriyal disfonksyon oluşur .
GAA tekrarları heterokromatin formasyonu ile gen susturulmasına ve FXN mRNA sının azalmış transkripsyonuna neden olur .
mRNA nın kodlayuan kısmı ve proteinin aminoasit düzenlenmesi normaldir ama üretilen protein miktarı düşmüştür sonuç olarak bu çeşit epigenetik değişikliklerin geri döndürülmesi Friedreich ataksisinin tedavisinde potansiyel bir başlangıç noktasıdır .
Histon deasetilaz inhibitörlerinin hücre kültüründe ve hayvan deneylerinde frataxin konsantrasyonunu arttırdığı görülmüştür.
The Lancet te yayınlanan doz ölçüm çalışmasının raporunda Vincenzo Libri ve çalışma arkadaşları periferik kan mononükleer kan hücrelerinde FXN mRNA sı ekspresyonunun ve frataxin protein konsantrasyonun nikotinamid uygunlanması sonucu arttığı gözlenmiştir .
10 yetişkin Friedreich ataksili hastaya ilk adımda tek doz sonrasında 2-8 g oral nikotinamid 5 gün boyunca bundan da sonra 8 hafta boyunca uygulanmıştır .
İlk fazda tek doz 8 g nikotinamid uygulamasının periferik kan mononükleer hücrelerinde frataxin konsantrasyonlarını arttırdığı ve bunun dozla beraber arttığı saptanmıştır .
İkinci ve üçüncü faz larda sürekli günlük 3,5-6 gr nikotinamid uygulanmasının sürekli ve kayda değer bir biçimde frataxin ekspresyon artışına neden olduğu görülmüştür . bu durum kromatin yapıdaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir .
Araştırmacılar nörolojik işlevlerde bir artış rapor etmemiştir .
Bu sonuçlar bizi birkaç nedenle ilgilendiriyor .
Nikotinamid in birden fazla etki mekanizması olmasının mümkün olmasıyla birlikte bu bilgiler nikotinamid ve HDAC inhibitörlerinin model sistemler üzerinde gösterdiği etkiye uygun görünüyor .
Bu bilgiler ve model sistemler üzerindeki bilgilerin ikiside frataxin konsantrasyonunun birkaç saat içinde 1.5 2 kat indüklendiğini gösteriyor (3,8-7,5 g nikotinamid dozu için) .
Libri ve projenin diğer araştırmacıların bulguları Friedreich ataksisinde epigenetik mekanizmaların model sistemlerde görüldüğü gibi var olduğunu ve bu sistemlerin manüpile edilerek terapötik amaçla kullanılabileceğini gösteriyor .
FXN mRNA ekspresyonu çok fazla olmamakla beraber belli bir klinik semptom alanındaki (hastalığın şiddeti ve frataxin ekspresyonuna bağlı olarak) iyileşmeyi sağlıyabilir.
Bu yüzden nikotinamid uygulanması tahmin edilen frataxin mRNA ve protein artışı eğer ilaç doğru zamanda doğru zaman aralığında ve uygun dokulara uygulanırsa klinik olarak anlamlı olur .
Bunlara rağmen Friedreich ataksisinde nikotinamid in etkileri konusundaki araştırmalar tamamlanmış durumda değil .
Frataxin konsantrasyonunki az bir artışın bile klinik olarak anlamlı olmasına rağmen bu artışın ne kadar süre olacağı konusunda bir bilgi bulunmamakta .
Libri ve iş arkadaşlarının araştırmasında biyolojik etki 2 ay sürdü ki bu süre Friedreich ataksili bir hastanın yaşamında kısa bir süre .
Ayrıca bu araştırmada frataxin in etkileri araştırmacılar tarafından periferik kan mononükleer hücrelerinde incelendi ki bu hücreler friedreich ataksisinde fonksiyonel olarak etkilenmiyor .
Nikotinamidin kan beyin bariyerini geçtiğini bilmemize rağmen libri ve iş arkadaşlarının araştırması nikotinamidin sinir sistemi ve diğer etkilenen sistemler üzerindeki artışının frataxin konsantrasyonunu arttırması üzerindeki etkisi üzerine eğilmiyor .
İlaç konsantrasyonları ve biyolojik etkilerin hastalıktan etkilenen dorsal kök gangliyonları ve kalp gibi organlar üzerindeki etkileşimlerini bilmek faydalı olabilirdi .
Son olarak frataxin konsantrasyonunun artışının klinik olarak etkili olabilmesi için sinir sisteminin frataxin artışına duyarlı olması gerekmekte.
Çalışmada ataksi üzerine etkiler incelenmemiş ki bu durum hastaların bu ilaca tepki vermemesinden mi yoksa çalışmanın süresinin kısa olmasından mı kaynaklanıyor kesin bir bilgi yok .
Bu sorunun cevabı için daha uzun araştırmalar gerekiyor .
Nikotinamid uygulamasının önerilen günlük B3 vitamini miktarından çok daha yüksek olmasına rağmen ilaç iyi tolore ediliyor ve orta dereceli yan etkiler yaşanıyor.
Bu etkiler mide bulantısı (faz 2 ve faz 3 te %100 oranında) ve kusma (%50 oranında) .
Bu yan etkiler uzun süreli tedavi için engel teşkil edebilir .
Bu yüzden geniş açıdan bakıldığında FXN ekspresyonu ve frataxin konsantrasyonunun az miktarda artması , klinik etkilerin net olarak gösterilmemesi ve uzun dönem kullanımdaki yan etkilerin bilinmemesi nedeniyle randomize kontrollü klinik çalışmalarla uzun dönem uygulamalar yaparak nikotinamidin klinik olarak Friedreich ataksisine etkili olup olmadığının araştırılması gerekli.
Freidreich ataksisi için geliştirme aşamasında olan diğer hedefli ilaçların aksine nikotinamid kolay bulunuyor ve bu konu ile ilgili insanlar bu ilacı tedavi olarak başlamaya meyilli olabilir . Libri ve iş arkadaşlarının çalışmasından alınan bilgiler Friedreich ataksisinde potansiyel olarak epigenetik bazlı tedavilerin yapılabileceğini göstersede bu çeşit yaklaşımlar henüz çok yaygın değil .
9 August 2014
